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Targeting B Non-Hodgkin Lymphoma and Tumor-Supportive Follicular Helper T Cells with Anti-CXCR5 Car T Cells.

Record Type:	Electronic resources : Monograph/item
Title/Author:	Targeting B Non-Hodgkin Lymphoma and Tumor-Supportive Follicular Helper T Cells with Anti-CXCR5 Car T Cells./
Author:	Pfeilschifter, Janina Marie.
Published:	Ann Arbor : ProQuest Dissertations & Theses, : 2021,
Description:	169 p.
Notes:	Source: Dissertations Abstracts International, Volume: 83-07, Section: B.
Contained By:	Dissertations Abstracts International83-07B.
Subject:	Infections. -
Online resource:	http://pqdd.sinica.edu.tw/twdaoapp/servlet/advanced?query=28845131
ISBN:	9798762115735

Targeting B Non-Hodgkin Lymphoma and Tumor-Supportive Follicular Helper T Cells with Anti-CXCR5 Car T Cells.
Pfeilschifter, Janina Marie.

Targeting B Non-Hodgkin Lymphoma and Tumor-Supportive Follicular Helper T Cells with Anti-CXCR5 Car T Cells. - Ann Arbor : ProQuest Dissertations & Theses, 2021 - 169 p.

Source: Dissertations Abstracts International, Volume: 83-07, Section: B.

Thesis (Ph.D.)--Humboldt Universitaet zu Berlin (Germany), 2021.

This item must not be sold to any third party vendors.

B-Zell Non-Hodgkin-Lymphome sind eine hochdiverse Gruppe von lymphoiden Tumoren, die sich durch die Vermehrung von malignen B Zellen auszeichnen. Abhangig vom Subtyp kann die Erkrankung einen indolenten oder aggressiven Verlauf nehmen. Bei aggressiven B-NHL ist eine Kombinationstherapie mit Chemotherapeutika und Rituximab notwendig. Trotz Fortschritten in den Behandlungsmoglichkeiten ist die Prognose fur diese Patienten schlecht, vor allem wenn sie nicht auf die Therapie ansprechen oder es zu einem Rezidiv kommt. Mit der Einfuhrung der CAR-T-Zell-Therapie, gerichtet gegen CD19, konnte die Uberlebensrate drastisch verbessert werden. In der CAR-T-Zell-Therapie werden T Zellen des Patienten derart genetisch verandert, dass sie einen chimaren Rezeptor exprimieren, der ublicherweise gegen ein Oberflachenantigen, das von neoplastischen Zellen exprimiert wird, gerichtet ist. Dennoch kann die anti-Tumor Wirksamkeit der anti-CD19 CAR-T-Zellen aufgrund von CD19 Antigenverlust oder Downregulation eingeschrankt sein. In dieser Arbeit wurde die anti-CXCR5 CART-Zell-Therapie als Alternative zur anti-CD19 CAR-T-Zell-Therapie fur die Behandlung von reifen B-NHLs untersucht. CXCR5 ist ein B-Zell-homing Rezeptor, der von reifen B Zellen und einer Subpopulation von T Zellen im B-Zell-Follikel, den follikularen T-Helferzellen (TFH Zellen), exprimiert wird. Diese Zellen wurden als tumor-unterstutzend in chronisch lymphatischer Leukamie (CLL) und im follikularen Lymphom (FL) beschrieben. Dieses Expressionsmuster erlaubt es, auf einzigartige Weise zeitgleich die malignen Zellen und die tumorunterstutzende Mikroumgebung mithilfe von CAR-T-Zell-Therapie gerichtet gegen einen Chemokinrezeptor anzugreifen. Die wichtigsten Ergebnisse dieser Arbeit waren, dass (1) die anti-CXCR5 CAR T-Zellen zielgerichtet CXCR5 positive reife B-NHL Zelllinien und Patientenproben in vitro eliminierten und eine starke anti-Tumor Reaktivitat in einem immundefizienten Xenotransplantationsmausmodell zeigten, (2) die anti-CXCR5 CAR T-Zellen zielgerichtet die tumorunterstutzenden TFH Zellen in CLL und FL Patientenproben in vitro erkannten und dass (3) CXCR5 ein sicheres Expressionsprofil zeigte. CXCR5 war stark und haufig auf B-NHL exprimiert und die Expression auf gesundem Gewebe war auf lymphoide Zellen beschrankt. Zusammenfassend lasst sich sagen, dass die anti-CXCR5 CAR-T-Zell-Therapie eine neue Behandlungsmoglichkeit fur Patienten mit reifen B-NHL darstellt, indem durch die anti-CXCR5 CAR-T Zellen sowohl der Tumor als auch ein Anteil der tumorunterstutzende Mikroumgebung eliminiert werden. Im zweiten Teil der Arbeit wurde der Fokus darauf gelegt, den Einfluss des Tumorwachstums auf das CXCR5 exprimierende T Zell-Kompartiment, insbesondere auf die TFH Zellen, besser zu verstehen. Fur CLL Patienten sind Veranderungen der TFH Zellen beschrieben worden. Das Eμ-Tcl1 murine Lymphommodell, das humane CLL nachahmt, wurde genutzt um die Auswirkung der Lymphomentwicklung auf die CXCR5+ T Zellen zu untersuchen. RNA-EinzelzellSequenzierung war die Methode der Wahl um RNA Expressionsprofile in Einzelzell-Auflosung zu erhalten. Ein profunder Einfluss des Lymphomwachstums auf das T Zell-Kompartiment in Mausen, denen Eμ-Tcl1 Zellen gespritzt wurden, konnte gezeigt werden. In den Mausen war der Anteil an TFH Zellen erhoht und diese zeigten eine Hochregulierung von Tumor-unterstutzenden Faktoren.

ISBN: 9798762115735Subjects--Topical Terms:

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Infections.

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500 $a Source: Dissertations Abstracts International, Volume: 83-07, Section: B.
500 $a Advisor: Sommer, Thomas;Hopken, Uta;Sawitzki, Birgit.
502 $a Thesis (Ph.D.)--Humboldt Universitaet zu Berlin (Germany), 2021.
506 $a This item must not be sold to any third party vendors.
520 $a B-Zell Non-Hodgkin-Lymphome sind eine hochdiverse Gruppe von lymphoiden Tumoren, die sich durch die Vermehrung von malignen B Zellen auszeichnen. Abhangig vom Subtyp kann die Erkrankung einen indolenten oder aggressiven Verlauf nehmen. Bei aggressiven B-NHL ist eine Kombinationstherapie mit Chemotherapeutika und Rituximab notwendig. Trotz Fortschritten in den Behandlungsmoglichkeiten ist die Prognose fur diese Patienten schlecht, vor allem wenn sie nicht auf die Therapie ansprechen oder es zu einem Rezidiv kommt. Mit der Einfuhrung der CAR-T-Zell-Therapie, gerichtet gegen CD19, konnte die Uberlebensrate drastisch verbessert werden. In der CAR-T-Zell-Therapie werden T Zellen des Patienten derart genetisch verandert, dass sie einen chimaren Rezeptor exprimieren, der ublicherweise gegen ein Oberflachenantigen, das von neoplastischen Zellen exprimiert wird, gerichtet ist. Dennoch kann die anti-Tumor Wirksamkeit der anti-CD19 CAR-T-Zellen aufgrund von CD19 Antigenverlust oder Downregulation eingeschrankt sein. In dieser Arbeit wurde die anti-CXCR5 CART-Zell-Therapie als Alternative zur anti-CD19 CAR-T-Zell-Therapie fur die Behandlung von reifen B-NHLs untersucht. CXCR5 ist ein B-Zell-homing Rezeptor, der von reifen B Zellen und einer Subpopulation von T Zellen im B-Zell-Follikel, den follikularen T-Helferzellen (TFH Zellen), exprimiert wird. Diese Zellen wurden als tumor-unterstutzend in chronisch lymphatischer Leukamie (CLL) und im follikularen Lymphom (FL) beschrieben. Dieses Expressionsmuster erlaubt es, auf einzigartige Weise zeitgleich die malignen Zellen und die tumorunterstutzende Mikroumgebung mithilfe von CAR-T-Zell-Therapie gerichtet gegen einen Chemokinrezeptor anzugreifen. Die wichtigsten Ergebnisse dieser Arbeit waren, dass (1) die anti-CXCR5 CAR T-Zellen zielgerichtet CXCR5 positive reife B-NHL Zelllinien und Patientenproben in vitro eliminierten und eine starke anti-Tumor Reaktivitat in einem immundefizienten Xenotransplantationsmausmodell zeigten, (2) die anti-CXCR5 CAR T-Zellen zielgerichtet die tumorunterstutzenden TFH Zellen in CLL und FL Patientenproben in vitro erkannten und dass (3) CXCR5 ein sicheres Expressionsprofil zeigte. CXCR5 war stark und haufig auf B-NHL exprimiert und die Expression auf gesundem Gewebe war auf lymphoide Zellen beschrankt. Zusammenfassend lasst sich sagen, dass die anti-CXCR5 CAR-T-Zell-Therapie eine neue Behandlungsmoglichkeit fur Patienten mit reifen B-NHL darstellt, indem durch die anti-CXCR5 CAR-T Zellen sowohl der Tumor als auch ein Anteil der tumorunterstutzende Mikroumgebung eliminiert werden. Im zweiten Teil der Arbeit wurde der Fokus darauf gelegt, den Einfluss des Tumorwachstums auf das CXCR5 exprimierende T Zell-Kompartiment, insbesondere auf die TFH Zellen, besser zu verstehen. Fur CLL Patienten sind Veranderungen der TFH Zellen beschrieben worden. Das Eμ-Tcl1 murine Lymphommodell, das humane CLL nachahmt, wurde genutzt um die Auswirkung der Lymphomentwicklung auf die CXCR5+ T Zellen zu untersuchen. RNA-EinzelzellSequenzierung war die Methode der Wahl um RNA Expressionsprofile in Einzelzell-Auflosung zu erhalten. Ein profunder Einfluss des Lymphomwachstums auf das T Zell-Kompartiment in Mausen, denen Eμ-Tcl1 Zellen gespritzt wurden, konnte gezeigt werden. In den Mausen war der Anteil an TFH Zellen erhoht und diese zeigten eine Hochregulierung von Tumor-unterstutzenden Faktoren.
520 $a B non-Hodgkin lymphomas (NHLs) are a highly diverse group of lymphoid tumors characterized by the expansion of malignant B cells. Depending on the subtype, the disease ranges from indolent to aggressive. For aggressive B-NHLs, combination therapy of chemotherapy and rituximab is indicated. Despite advances in treatment options, survival is still poor for these patients, especially if they relapse or become refractory. The recent introduction of anti-CD19 CAR T cell therapy succeeded in drastically improving survival. In CAR T cell therapy, patientderived T cells are genetically modified to express a chimeric receptor commonly directed towards a surface antigen expressed by neoplastic cells. However, anti-CD19 CAR T cells can lack anti-tumor efficiency due to CD19 antigen loss or downregulation. In this thesis, antiCXCR5 CAR T cell therapy was investigated as an alternative to anti-CD19 CAR T cell therapy for the treatment of mature B-NHLs. CXCR5 is a B cell homing receptor expressed by mature B cells and a subset of T cells in the B cell follicle, which are termed follicular helper T (TFH) cells. These cells were described to support the tumor cells in chronic lymphocytic leukemia (CLL) and follicular lymphoma (FL). This expression pattern allows simultaneous targeting of the malignant cells as well as the tumor-supporting microenvironment by CAR T cell therapy against a chemokine receptor in an unprecedented manner. Main findings included that (1) anti-CXCR5 CAR T cells targeted specifically CXCR5 expressing mature B-NHL cell lines and patient samples in vitro and showed strong in vivo anti-tumor reactivity in an immunodeficient xenograft mouse model, (2) anti-CXCR5 CAR T cells targeted tumor-supportive TFH cells derived from CLL and FL patient samples in vitro and (3) CXCR5 showed a safe expression profile. CXCR5 was strongly and frequently expressed by B-NHLs and its expression on healthy tissue was restricted to lymphoid cells. In summary, anti-CXCR5 CAR T cell therapy presents a novel treatment option for patients suffering from mature B-NHLs by eliminating the tumor and part of the tumor-supportive microenvironment.The second part of the project was focused on understanding the influence of tumor progression on the CXCR5 expressing TFH cell compartment and in particular TFH cells. For CLL patients, lymphomagenesis is described to alter TFH cells. The Eμ-Tcl1 murine lymphoma model, which mimics human CLL, was used to study the impact of lymphomagenesis on CXCR5+ T cells. Single cell RNA sequencing was the method of choice to obtain RNA expression profiles at single cell resolution. A profound influence of lymphoma growth on the T cell compartment in Eμ-Tcl1 tumor-challenged mice could be shown. In these mice, the fraction of TFH cells was expanded and they upregulated tumor-supportive factors.
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